铁蛋白的临床应用
引用: 陈晨, 邹善华. 铁蛋白临床价值的研究进展 [J] . 国际输血及血液学杂志,2016,39 (5): 438-441. 铁蛋白是一种由24个蛋白亚基组成的铁结合蛋白，其包括H与L二类亚单位。不同组织、器官中铁蛋白二类亚单位的比例各异，如心脏富含铁蛋白H亚单位，而肝组织以铁蛋白L亚单位比例较高。编码铁蛋白的基因分别位于人染色体11q与19q。铁蛋白广泛存在于人体组织、器官中，主要集中在肝、脾、骨髓等。虽然已经经过多年研究，铁蛋白的生物学功能目前仍尚未全部阐明，相关领域学者仍在不断探索铁蛋白的新临床价值。为了全面了解铁蛋白在临床实践中的作用，笔者拟就铁蛋白在临床中的应用进行综述。
1 铁蛋白水平降低的临床价值
1.1 诊断缺铁性贫血
诊断铁缺乏的"金标准"为骨髓标本铁染色结果显示骨髓细胞内外铁蛋白水平减少甚至消失，但是这项检查的缺陷在于具有侵入性，并且无法定量。血清铁蛋白水平的检测则是评估铁缺乏的高度特异性指标，可以弥补铁缺乏诊断"金标准"的缺陷。健康个体血清铁蛋白水平的正常参考值范围：男性为40～300 ng/mL，女性为20～200 ng/mL。血清铁蛋白水平<15 ng/mL时可诊断为缺铁性贫血，血清铁蛋白水平检测对于缺铁性贫血的诊断灵敏度为59%，特异度达99%。因此，铁蛋白水平可联合平均红细胞体积用于缺铁性贫血及慢性病性贫血的鉴别诊断。铁缺乏合并炎性疾病时，铁蛋白的诊断切点值尚无明确定义，建议结合转铁蛋白饱和度水平的减低程度及铁蛋白水平<100 ng/mL 2项指标进行诊断；而患者存在慢性肾病或心力衰竭时，铁蛋白的诊断切点值需提高至<300 ng/mL。对于有家族病史的缺铁性贫血患者，若血清铁蛋白水平处于正常参考值范围内或正常参考值范围下限值时，需要进行人跨膜丝氨酸蛋白酶(transmembrane serine protease，TMPRSS)6基因突变筛查，以确定是否为遗传性难治性缺铁性贫血。1.2 与神经系统疾病的关系
近期，DeLoughery等研究结果显示，血清铁蛋白水平与注意缺陷多动障碍患儿的反应控制力与注意力水平呈正相关关系，低铁蛋白血症可能为其致病因素之一。老年人铁缺乏与不宁腿综合征的发生相关。Li等研究结果显示，存在低铁蛋白血症的老年人更容易罹患不宁腿综合征。Ayton等则发现阿尔兹海默病患者的脑脊液中，铁蛋白水平与其认知能力呈负相关。2 铁蛋白水平检测的临床价值
2.1 提示机体炎症状态
铁蛋白为急性时相蛋白，当机体处于炎症状态时其水平可增高，此时血清铁蛋白水平不能如实反映机体的铁储备情况。慢性肾病患者，特别是接受透析治疗的患者，多处于亚临床炎症状态，大多数此类患者即使血清铁蛋白水平>100 ng/mL，其骨髓铁储备仍在正常参考值范围，而不存在铁过载的情况，因此利用血清铁蛋白水平来评价接受透析治疗慢性肾病患者的铁储备情况时需谨慎2012年，改善全球肾病预后(KDIGO)组织制定的《慢性肾病贫血临床实践指南》建议使用转铁蛋白饱和度与铁蛋白2项指标综合评估接受透析治疗慢性肾病患者的铁储备状态。该指南建议接受透析治疗的慢性肾病成年患者行补铁治疗的相关指标的阈值分别为血清铁蛋白水平≤500 ng/mL，转铁蛋白饱和度≤30%；患儿为血清铁蛋白水平≤100 ng/mL，转铁蛋白饱和度≤20%。铁蛋白水平在系统性红斑狼疮(SLE)，类风湿性关节炎，皮肌炎，成年人Still病等多种风湿性疾病的活动期均可增高。血清、尿液铁蛋白水平增高通常与SLE患者的病情活动程度及贫血程度呈正相关关系。轻、中度疾病活动程度的SLE孕妇若出现低雌二醇，高铁蛋白水平及高尿酸血症时发生早产的风险显著增高，需要临床医师高度警惕。血清铁蛋白水平在监测SLE患者疾病活动程度时较双链DNA抗体及补体C3水平具有更高特异性。若Still病成年患者的血清铁蛋白水平增高至正常参考值范围的上限值5倍以上，可特异性提示疾病将进展为慢性病程。对以关节疼痛为临床特征的患者，在鉴别类风湿性关节炎与成年人Still病存在困难时，若其血清铁蛋白水平增高至正常参考值范围的上限值5倍以上，则可确诊为成年人Still病。噬血淋巴细胞组织增生症(HLH)是一类由自然杀伤(natural killer，NK)细胞功能受损引起疾病发生并产生逐级放大效应的致死性炎症反应综合症，高铁蛋白血症(血清铁蛋白水平>500 ng/mL)为其诊断标准之一。Allen等发现患儿若血清铁蛋白水平>10 000 ng/mL，则高度怀疑为HLH，铁蛋白水平对于HLH的诊断灵敏度为90%，特异度为98%。近期，Schram等研究结果显示，成年人出现严重的高铁蛋白血症可见于多种疾病状态，按照疾病常见程度依次为肾功能衰竭、肝细胞损伤、感染及血液系统恶性疾病；但是重度高铁蛋白血症为HLH患者死亡相关危险因素。2.2 评估慢性肝病
血清铁蛋白水平与肝纤维化、肝硬化程度呈正相关关系。若肝硬化患者的血清铁蛋白水平>400 ng/mL，则其于疾病早期发生自发性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合征等重症并发症而引起死亡的风险显著增高。若丙型肝炎患者的血清铁蛋白水平增高，则提示其对α干扰素为主的方案的治疗反应不佳。2.3 评估铁过载
血色病为遗传性铁过载疾病。Beaton等研究结果显示，血色病进展为肝硬化的患者血清铁蛋白水平均>1 000 ng/mL。因此，血清铁蛋白水平可作为预测血色病患者是否发生肝硬化的指标之一。
Adamkiewicz等为了分析铁蛋白的作用，进行了两项随访时间长达10余年的关于接受长期输血治疗的镰状细胞贫血患儿卒中预防的经典研究。研究人员对两项研究所招募的患儿进行血清铁蛋白水平检测，以及输血性铁过载(transfusion iron load，TIL)(祛铁治疗开始前，评估接受输血治疗患儿的累积血容量)，肝铁浓度(liver iron concentrations，LIC)评估。该研究结果显示，镰状细胞贫血患儿血清铁蛋白水平的变化与TIL及LIC并不呈线性相关关系；血清铁蛋白水平<1 500 ng/mL时，提示轻度铁过载，≥3 000 ng/mL时，特异性提示重度铁过载；并且血清铁蛋白水平与患儿肝受损程度呈正相关关系。血清铁蛋白水平在镰状细胞贫血患儿接受输血治疗初期迅速增高，达到1 500～2 500 ng/mL(铁蛋白水平中度增高)后，虽然铁负荷不断增加，但血清铁蛋白水平增高缓慢；当血清铁蛋白水平≥3 000 ng/mL后，则血清铁蛋白水平和LIC及ALT(代表肝损伤的血液学指标)的增高程度呈正相关关系。因此，研究者提出了输血相关铁过载的联合监测法：长期监测血清铁蛋白及ALT水平，对于血清铁蛋白水平中度增高的门诊输血患者应进行阶段性LIC测定，便于及早发现输血相关铁过载导致的肝损伤患者。2.4 与恶性肿瘤的关系
目前，尚无研究结果证实血清铁蛋白水平与癌症的发生相关，其仅作为一种肿瘤的血清标志物。然而，Kabat和Rohan指出绝经期后妇女乳腺癌的发生率与血清铁蛋白水平增高相一致，这提示血清铁蛋白水平增高可能参与了乳腺癌的发生。氧化应激由游离铁离子介导，可导致一系列氧化反应。三价铁离子从铁蛋白与含铁血黄素中释放，转变为二价铁，这一反应需要超氧化物与H2O2的催化，反应产生的羟基离子为强氧化剂，可导致脂质过氧化、基因突变、DNA链断裂、原癌基因的激活、抑癌基因的表达抑制等。目前有关于乳腺癌患者中脂质过氧化产物的存在的研究结果不一致，但是可以推断，游离铁离子与介导乳腺癌发生的物质，特别是雌激素、酒精发生相互作用。血清铁蛋白水平增高促进了活性氧的产生，导致脂质过氧化反应及DNA链断裂。近年来，多项研究发现铁蛋白在肿瘤治疗中的新价值。铁蛋白为人体绝佳的纳米级载体，可装载硫化铜用于癌症的光热疗法，装载钴可用于癌症的磁流体热疗。
2.5 在代谢综合征中的作用
多项研究结果证实，血清铁蛋白水平增高与代谢综合征的发生密切相关：血清铁蛋白水平与腹型肥胖、高血压、高脂血症的发生呈正相关关系，并且其为健康女性发生2型糖尿病的独立危险因素。
代谢综合征患者多存在非酒精性脂肪肝，可导致肝细胞破坏，铁蛋白被释放入外周血，引起高铁蛋白血症。因此，血清铁蛋白水平增高为这类患者肝细胞损伤的标志物。另一部分代谢综合征患者存在轻度肝铁过载，影响肝对胰岛素的利用，引起高胰岛素血症，因此血清铁蛋白水平可作为胰岛素抵抗的预测因子。临床上同时存在非酒精性脂肪肝及胰岛素抵抗的代谢综合征患者的铁蛋白水平，较仅存在单一影响因素者增高。3 小结和展望
铁蛋白在临床应用广泛，在评估缺铁性贫血、神经系统疾病、炎性状态、慢性肝病、铁过载、恶性肿瘤、代谢综合征等疾病状态时具有独特价值，可以为这些疾病提供诊断线索，指导治疗方案的制定。随着对铁蛋白生物学功能研究的不断深入，将使相关疾病的临床诊治工作获益更多。
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